文章主要探討在 2010 版 GMP 要求下，非最終滅菌無(wú)菌制劑車(chē)間的工藝設計。分析了非最終滅菌無(wú)菌制劑的分類(lèi)內涵，以?xún)龈煞坩槃┸?chē)間工藝設計為例介紹工藝流程設計、工藝平面布置以及設備選型的方法和思路。結果得到了一個(gè)的工藝流程框圖以及潔凈區域劃分圖；設計了一個(gè)布置合理、滿(mǎn)足規范要求的工藝平面布置方案。該方案符合生產(chǎn)工藝流程以及空氣潔凈度的要求，同時(shí)又能有效避免交叉污染；同時(shí)分享了一些設備選型方面的心得。

藥品的質(zhì)量安全與人民的生命健康息息相關(guān)，無(wú)菌藥品更屬于“高風(fēng)險”產(chǎn)品。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(GMP)是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則，執行 GMP 是保證藥品質(zhì)量的最基本措施。2010 版 GMP 已于 2011 年 2 月 12 日正式對外發(fā)布，并于 2011 年3 月 1 日起施行[1]。

本次 GMP 修訂涉及基本要求部分和五個(gè)附錄(無(wú)菌藥品、生物制品、血液制品、中藥制劑及原料藥)，其中 GMP基本要求和無(wú)菌藥品附錄是本次修訂的重點(diǎn)[2]。新版 GMP 的修訂，帶來(lái)了一輪無(wú)菌制劑車(chē)間改造的熱潮。我們在非最終滅菌無(wú)菌制劑車(chē)間的設計過(guò)程中積累了一些經(jīng)驗，現結合對 2010版 GMP的理解以及我們的設計實(shí)例，探討非最終滅菌無(wú)菌制劑車(chē)間的工藝設計。

非最終滅菌無(wú)菌制劑

無(wú)菌制劑根據生產(chǎn)工藝的不同可以分為最終滅菌無(wú)菌制劑以及非最終滅菌無(wú)菌制劑。非最終滅菌工藝一般適用于對熱不穩定不能采用加熱的方法進(jìn)行滅菌的產(chǎn)品。在最終滅菌工藝中，藥品、容器以及密封組件在最終滅菌前的微生物水平已經(jīng)被控制在一個(gè)較低的范圍內，藥品被密封在容器中并進(jìn)行最后滅菌后達到無(wú)菌要求。而非最終滅菌的產(chǎn)品由于藥品在最終進(jìn)入容器之后不做進(jìn)一步的滅菌，所以必須保證藥品在密封到容器中的每一個(gè)操作過(guò)程都不被微生物所污染。因此非最終滅菌無(wú)菌制劑在生產(chǎn)過(guò)程中必須對生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行嚴格的無(wú)菌控制。藥品、包裝藥品的容器以及密封組件也必須經(jīng)過(guò)除菌或者滅菌處理使之達到無(wú)菌要求。

常見(jiàn)的非最終滅菌無(wú)菌制劑有無(wú)菌灌裝制劑、無(wú)菌分裝粉針劑以及凍干粉針劑。這幾種劑型生產(chǎn)工藝的主要區別在于生產(chǎn)藥品的工藝不同。無(wú)菌分裝粉針劑藥品本身已經(jīng)達到無(wú)菌要求，生產(chǎn)的核心工藝是將無(wú)菌藥粉在無(wú)菌環(huán)境中通過(guò)分裝機填充到已滅菌的容器里面，并立即壓塞，軋蓋。無(wú)菌灌裝制劑以及凍干粉針劑則需要在配制藥液后通過(guò)過(guò)濾除菌的方式得到無(wú)菌藥液，然后再在無(wú)菌環(huán)境中灌裝到已滅菌的容器里面。無(wú)菌灌裝制劑一般采用灌封一體的技術(shù)，然后直接進(jìn)行軋蓋。凍干粉針劑的生產(chǎn)工藝相對其他兩種劑型則比較復雜。在產(chǎn)品灌裝后，需要先進(jìn)行半壓塞，冷凍干燥后再進(jìn)行全壓塞密封，最后軋蓋。

凍干粉針劑車(chē)間設計實(shí)例

我們曾擔任廣東一年產(chǎn)量約 3000 萬(wàn)瓶/年的凍干粉針劑車(chē)間的工藝設計工作，車(chē)間建筑面積約 2500m2，設置擱板總面積為30m2的真空冷凍干燥機兩臺，配套穩定生產(chǎn)能力為 350 瓶/分鐘的洗烘灌封生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)線(xiàn)一條。

工藝流程設計

1

生產(chǎn)工藝

本凍干粉針劑的生產(chǎn)工藝為原料稱(chēng)量后先用注射用水預溶，然后加入活性炭脫色過(guò)濾，再用注射用水定容，經(jīng)粗濾和除菌過(guò)濾，灌裝半加塞，凍干全加塞后軋蓋、燈檢、貼簽、裝盒、裝箱得到凍干粉針劑成品。

2

生產(chǎn)環(huán)境潔凈區域

無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區分為 A 級高風(fēng)險操作區、無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作區 A 級區所處的背景 B 級潔凈區， 以及無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低的操作步驟 C 級和 D 級區[3]。在本項目中，無(wú)菌過(guò)濾、灌裝半加塞、凍干都屬于高風(fēng)險操作區，應該選擇在 B 級背景下的 A 級中進(jìn)行。新版 GMP 中規定軋蓋前產(chǎn)品應視為處于未完全密封狀態(tài)，應該在 B 級背景下的 A 級進(jìn)行，也可“根據已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素選擇在 C 級或 D 級背景下的 A 級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A 級送風(fēng)環(huán)境應當至少符合 A 級區的靜態(tài)要求”。在本項目中，由于軋蓋設備自帶了負壓抽鋁屑裝置，能避免對 B 級區產(chǎn)生影響，于是將軋蓋設置在 B 級背景下的 A 級。鋁蓋、膠塞以及西林瓶屬于直接接觸藥品的包裝材料，它們的清洗、滅菌干燥在 D 級中進(jìn)行。輔料的稱(chēng)量、配制、脫碳以及預過(guò)濾則設置在 C 級。

圖 1 為凍干粉針制劑生產(chǎn)工藝流程框圖以及潔凈區域的劃分。

圖 1 工藝流程框圖以及潔凈區域劃分圖

工藝平面布置

在平面布置時(shí)應根據所生產(chǎn)的藥品特性、生產(chǎn)工藝流程以及生產(chǎn)環(huán)境潔凈度要求來(lái)進(jìn)行，使上下游操作崗位連續、順應流程要求，以利于生產(chǎn)操作，并能保證對生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行有效管理。同時(shí)應使人物流路線(xiàn)盡量短截，避免迂回往返。人物流通道要分開(kāi)設置以最大限度地避免混雜以及交叉污染。原輔材料、中間體、半成品存放區應與生產(chǎn)規模相適應，并盡可能靠近與其相聯(lián)系的生產(chǎn)區域以減少運輸過(guò)程中的混雜和污染。動(dòng)力區域應盡量集中布置并靠近其服務(wù)的生產(chǎn)區域。在無(wú)菌生產(chǎn)的工藝平面布置中，生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設備和任何其它物品都應當滅菌，并通過(guò)雙扉滅菌柜或以其他方式進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區，所以在平面布置時(shí)一般都圍繞無(wú)菌區設置其他相關(guān)輔助功能間，在工藝布局時(shí)也優(yōu)先考慮無(wú)菌生產(chǎn)區。

圖 2 為凍干粉針制劑車(chē)間的工藝設備平面布置圖。

圖2 凍干粉針制劑車(chē)間工藝設備平面布置圖

該平面布置，主要考慮到以下幾點(diǎn)：

(1)圍繞無(wú)菌區設置其他相關(guān)輔助功能間，無(wú)菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設備、工衣通過(guò)雙扉滅菌柜滅菌后進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區，灌裝藥液以及消毒液除菌過(guò)濾后進(jìn)入。

(2)B 級區是核心區域，所以管理或監控人員應該能夠從外部觀(guān)察到內部的操作。

(3)不同級別的器具設置相應級別的清洗以及存放房間。無(wú)菌區所用器具通過(guò)傳遞窗傳出后，在 C 級經(jīng)過(guò)清洗機清洗后通過(guò)雙扉滅菌柜滅菌后傳入。 C 級所使用器具在 C 級清洗。器具清洗與器具存放間的設置避免交叉污染，在器具清洗間里面設置器具存放套間。

(4)為避免調炭對 C 級環(huán)境的影響，將調炭設置在 D 級。用于脫碳的鈦棒也在使用后經(jīng)傳遞窗傳至 D 級器具粗洗后再傳回 C 級精洗。配炭用的容器也傳至 D 級清洗。

(5)無(wú)菌操作區設置獨立的人凈系統，并且為了避免退出時(shí)微粒和微生物污染更衣區，無(wú)菌區的更衣設置退出通道。

主要設備選型

工藝設備選型應根據生產(chǎn)批量選擇與之相適應的設備容量。制藥設備應結構簡(jiǎn)單、表面光潔和易于清潔。與物料直接接觸的設備內壁，應光滑和平整，并應易于清洗、耐消毒和耐腐蝕。生產(chǎn)無(wú)菌藥品的設備、容器、工器具等應采用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼。主要生產(chǎn)設備的選擇優(yōu)先考慮國內外先進(jìn)、成熟的設備。

1

凍干機進(jìn)出料方式

凍干機的進(jìn)出料方式有人工進(jìn)出料以及自動(dòng)進(jìn)出料方式。采用自動(dòng)進(jìn)出料可以有效地避免操作人員對藥品的污染，提高工作效率，降低人力成本，而且使得產(chǎn)品風(fēng)險由隨機性風(fēng)險變?yōu)榭煽匦燥L(fēng)險，產(chǎn)品質(zhì)量重現性高，容易驗證。本項目?jì)龈蓹C配套固定式自動(dòng)進(jìn)出料系統。該系統由進(jìn)料集成系統(與上游灌裝機相集成連接)、自動(dòng)進(jìn)料理瓶系統(西林瓶自動(dòng)嵌套整列)、自動(dòng)進(jìn)料過(guò)渡橋系統(實(shí)現與凍干機內部擱板與外部傳輸系統精確對接)、自動(dòng)出料系統(實(shí)現西林瓶自動(dòng)卸載)、出料集成系統(與下游軋蓋機相集成連接)、無(wú)菌隔離系統以及控制系統組成。

2

隔離系統

人是無(wú)菌生產(chǎn)中最大的污染源。使用隔離技術(shù)能夠最大限度地降低人的影響，并能夠大大降低無(wú)菌生產(chǎn)中環(huán)境對產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險。 “高污染風(fēng)險的操作宜在隔離操作器中完成。 ”設置在高污染風(fēng)險操作區的灌裝機、凍干機進(jìn)出料系統以及軋蓋機都設置了開(kāi)放式限制進(jìn)入隔離系統(open-RABS)。生產(chǎn)過(guò)程中的干擾使用手套箱進(jìn)入，盡可能地避免污染。膠塞鋁蓋的出料也在open-RABS 下進(jìn)行。

3

滅菌系統

滅菌是無(wú)菌生產(chǎn)的重要手段之一。選擇合適的滅菌方法和設備對保證產(chǎn)品質(zhì)量具有重要意義。新版 GMP 附錄 1 第五十九條：無(wú)菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設備和任何其他物品都應當滅菌，并通過(guò)雙扉滅菌柜進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區，或以其他方式進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區，但應當避免引入污染。滅菌系指用適當的物理或化學(xué)手段將物品中活的微生物殺滅或除去，從而使物品中殘存活微生物的概率下降至預期的無(wú)菌保證水平的方法[4]。在非最終滅菌無(wú)菌產(chǎn)品的生產(chǎn)中常用的滅菌方法有濕熱滅菌法、干熱滅菌法以及除菌過(guò)濾法。另外，氣化過(guò)氧化氫滅菌也是一種備受關(guān)注的化學(xué)氣體滅菌方法[5-7]。

在本項目中，進(jìn)入 B 級區的容器具、潔具和無(wú)菌工衣分別采用容積為 0.8m3以及 0.36m3的脈動(dòng)真空滅菌柜進(jìn)行滅菌。脈動(dòng)真空滅菌是在滅菌之前通過(guò)真空泵將腔室中的空氣抽出，再通入飽和蒸汽進(jìn)行滅菌。配液系統、灌裝藥液管道、凍干機內腔以及工藝用水系統采用在線(xiàn)滅菌 SIP 進(jìn)行滅菌。為保證滅菌效果，過(guò)程產(chǎn)生的冷凝水應及時(shí)排出。同時(shí)，為防止外部氣體的侵入，在排水點(diǎn)處設置空氣隔斷裝置。

西林瓶的滅菌采用干熱滅菌法。干熱滅菌是指利用干熱空氣殺滅微生物或消除熱原物質(zhì)，用于能受高溫、不易被蒸汽穿透的物品的滅菌。隧道式烘箱屬于連續式干熱滅菌設備，由預熱區、滅菌區以及冷卻區三段組成。西林瓶的滅菌采用隧道式烘箱進(jìn)行高溫滅菌。隧道式烘箱與洗瓶機、灌裝機組成聯(lián)動(dòng)線(xiàn)。對于非最終滅菌無(wú)菌制劑的生產(chǎn)，過(guò)濾除菌經(jīng)常作為唯一的除菌方法。配制藥液通過(guò)活性炭除熱原后，經(jīng)過(guò)脫炭過(guò)濾、預過(guò)濾以及兩級除菌過(guò)濾進(jìn)行除菌，如圖 1。

過(guò)濾除菌法是利用細菌不能通過(guò)致密具孔濾材的原理以除去氣體或液體中微生物的方法。除菌濾膜孔徑一般不超過(guò) 0.22μm。濾器和濾膜在使用前應進(jìn)行潔凈處理，并用高壓蒸汽進(jìn)行滅菌或者在安裝后做在線(xiàn)滅菌。更換品種和批次應先清洗濾器，再更換濾芯或濾膜，或直接更換過(guò)濾器[8]。在最后一步的除菌過(guò)濾之前應采取有效手段盡可能降低產(chǎn)品中的微生物水平。為降低過(guò)濾除菌的風(fēng)險宜安裝第二只已滅菌的除菌過(guò)濾器再次過(guò)濾藥液，最終的除菌過(guò)濾濾器應當盡可能接近灌裝點(diǎn)。

VHP(氣化過(guò)氧化氫)滅菌的主要原理是氣化過(guò)氧化氫生成游離的氫氧基，通過(guò)進(jìn)攻細胞成分，例如脂類(lèi)，蛋白質(zhì)和 DNA，從而破壞微生物組織。過(guò)氧化氫滅菌可根除細菌、病毒、真菌和芽孢，是一種廣譜的微生物滅菌方式[6]。氣化過(guò)氧化氫應用于傳遞艙、隔離器、凍干機、生物安全柜、醫療器械、生物培養箱、氣閘間和無(wú)菌實(shí)驗室空間等場(chǎng)合成為最常用的生物凈化方式之一[7]。過(guò)氧化氫滅菌具有干燥、易降解、滅菌時(shí)間短，滅菌效果可驗證等特點(diǎn)。因此 VHP 傳遞窗非常適用于非潔凈區與潔凈區之間、潔凈區之間不適用濕熱、高溫進(jìn)行滅菌的物品的傳遞和袋裝物料的表面滅菌。本項目中進(jìn)入 B 級區的紙、筆等小件物品采用了 VHP 無(wú)菌傳遞窗進(jìn)行傳遞。

結語(yǔ)

本文僅從工藝流程設計、工藝平面布局以及設備選型來(lái)探討非最終滅菌無(wú)菌制劑車(chē)間的設計。實(shí)際上，公用工程系統尤其是工藝用水系統、壓縮空氣系統以及純蒸汽系統對于無(wú)菌藥品的生產(chǎn)也有至關(guān)重要的影響。另外，無(wú)菌制劑車(chē)間生產(chǎn)環(huán)境的控制也很大程度上依賴(lài)于良好的空調控制系統，同時(shí)也離不開(kāi)土建、給排水、電氣等專(zhuān)業(yè)的協(xié)同。

作者：李杏花，陳金輝，王潤，中國醫藥集團聯(lián)合工程有限公司廣州分公司

來(lái)源：廣東化工

本文僅為交流學(xué)習，版權歸原作者所有，轉載請注明出處。